公元764年，唐朝剑南节度使严武击败吐蕃七万众，并乘胜夺取了当狗城。同年十月，严武再度攻破吐蕃盐川城。严武在剑南一带虽然税赋甚重，但其治下军法严正、士卒勇敢效死，吐蕃军队很难在与剑南节度使麾下唐军的交手中有所突破。
公元779年，一直以来对吐蕃亲善的南诏国王阁罗凤去世，其孙异牟寻继任国主。为挽回在川滇地区的颓势，也为了试探南诏新任国主的忠诚，吐蕃联合南诏出兵二十万，分三路进击巴蜀。
此役吐蕃势在必得，吐蕃赞普甚至在战前放下狂言，诏令吐蕃-南诏联军【“为我取蜀为东府，工伎悉送逻娑城，岁赋一缣”】，初期吐蕃-南诏联军进展顺利、攻克了许多州县。但随着唐朝名将李晟率领中央禁军和幽州藩镇牙军精锐入蜀，吐蕃在与唐军的交锋中多次受挫，吐蕃军被阵斩六千余级，大败而归。被唐军追杀的吐蕃、南诏溃兵在奔逃的途中慌不择路，【“颠踣厓峭且十万”】(相比于《旧唐书》的记载，《新唐书》中的数字应该有夸大的成分在内)，逃亡中跌落山崖深谷而伤亡者不计其数。异牟寻害怕唐军反攻入南诏国内，将国都迁往云南大理。唐军在李晟的带领下予以反攻，克复很多失陷州府，在出土的《李晟神道碑》中，也提到了李晟领精锐禁军入川蜀破吐蕃之事，可与史料相互印证，碑志中记载：
吐蕃前方战事失利，后方赤松德赞也在外交上昏招迭出。与南诏连兵入寇的同时，吐蕃也在和唐朝进行着外交谈判。为表明谈判的诚意，唐朝将之前扣留的吐蕃使者和五百余名高级战俘一并放还给吐蕃。相应地，吐蕃赞普也下令撤回入侵剑南的吐蕃军队，以表明和谈的诚意。
南诏就这样被吐蕃出卖，在唐朝的反攻中损失惨重，由是南诏臣民悉怨吐蕃。吐蕃作为老大哥倒也不客气，一面安抚异牟寻封他为王，一面直接派军队驻扎南诏国内，夺取南诏各关口要隘，并派驻官吏在南诏征收赋税，接管了南诏国境。
贞元元年，韦皋出任剑南西川两镇节度使，总领西南地区唐朝对吐蕃、南诏的布防。此时吐蕃和南诏的矛盾逐渐激化。因此，韦皋使用计略离间两国关系，他将写有南诏归唐之事的书信置于银函内，又故意将信件由在唐朝、吐蕃之间立场摇摆不定，与各方关系暧昧的东蛮经手。东蛮不知是计，将信函顺手转交给了吐蕃。吐蕃统帅早已听闻南诏心怀不轨的风闻，看见此信更是深信不疑。时值吐蕃与南诏合力攻打西川之际，吐蕃起疑后，派蕃军两万驻扎于会川（位于今四川会理县西），吐蕃占领了云南地区进入四川的交通要道，以防南诏临阵反水作乱。
南诏对吐蕃猜忌之举颇为恼怒，当即撤军回国，不参与吐蕃的军事行动。失去南诏支援的吐蕃兵分两路，一路攻打青溪关（位于四川省汉源县西南），另一路攻打铜山，但两路攻势都为唐军击败。于是吐蕃、南诏之间更加怨恨彼此，吐蕃逼迫南诏国王、大臣派子嗣到吐蕃国内留作人质，两国的关系降至了冰点。
吐蕃原本打算用强硬的手段威逼南诏国、东蛮各族为其所用。一方面向南诏君臣索求人质，一方面频繁调动南诏军队、对云南加紧经济掠夺。然而吐蕃的蛮横令这一切适得其反，南蛮诸部上至王公酋长，下至普通百姓都对吐蕃怨恨不已。南诏的背离只是时间问题，只需要一点微弱的火星就可以将吐蕃在川滇的经营付之一炬，吐蕃很快就将亲眼见到这场由他们一手造成的燎原大火。
韦皋在政治外交上积极争取南诏的同时，也用军事上的胜利坚定了南诏反叛吐蕃的决心。贞元五年，韦皋写信给南诏国王异牟寻，信中提及回鹘部与唐朝结盟之事，敦促南诏国王为此早做打算；一面派遣部将曹有道率精锐士卒联合东蛮、两林蛮主动进攻吐蕃。
吐蕃青海、腊城两节度使出兵迎战，双方在巂州交战（巂，音xi，位于四川省西昌市），此役唐军击破吐蕃。蕃军阵亡两千余人，腊城节度使悉多杨朱、吐蕃大兵马使乞藏遮遮战死。乞藏遮遮是吐蕃国内一员骁勇善战的猛将，却在支援巂州的战役中阵亡。他的死令吐蕃军队锐气受挫，韦皋趁势连克吐蕃十数座城寨，最终在贞元十三年收复巂州全境。
同年，韦皋在军事上的胜利给了异牟寻脱离吐蕃掌控的信心，不久异牟寻派遣三路使者到达成都，自称唐云南王孙、赞普义弟日东王。不久后更进一步取消了吐蕃的封号，杀死吐蕃驻扎南诏的使臣，公开与吐蕃决裂。不仅如此，南诏还借吐蕃征兵之际，在神川袭击吐蕃军队，连毁吐蕃十六座城堡，斩断吐蕃通往南诏的交通要道—铁桥，并俘虏吐蕃册立的南蛮酋长五人，向韦皋献上郡县地图以示臣服。
韦皋在川滇取得的一系列胜利极大地撼动了吐蕃统治者。自安史之乱后吐蕃虽然在河湟地区的交战中也颇有挫折，但仍处于战略主导地位。而韦皋在剑南地区的强势则直接使双方的攻守地位发生了逆转。南诏的背离更是让赤松德赞恼羞成怒，此时的吐蕃由于连年用兵，兵力已经捉襟见肘，不得已征调附属国的军队参战，甚至一度将战俘编入队伍。南诏背离投靠唐朝不仅使得吐蕃失去了重要的征兵来源，原本各附属吐蕃的部族也蠢蠢欲动、对吐蕃怀有二心。吐蕃急于希望用一场军事上的胜利震慑西南诸部，挽回在川滇地区的败局。
失去南诏的协助后，吐蕃为弥补兵力的不足从西域和南亚等地抽调兵力，并从之前与大食作战中俘虏的阿拉伯士兵中抽调精干能用者赶赴川蜀。尽管中亚地区的士兵并不习惯西南地区的气候，甚至增加了指挥协调的难度，但从客观上这些异族士兵的加入缓解了吐蕃军力不足的局面。