萧鸾登基的第二年，北魏孝文帝拓跋宏率领三十万军队亲自进攻南齐，沿淮河向东攻打钟离。
萧鸾先派左卫将军崔慧景、宁朔将军裴叔业领兵迎战，听到北魏军队分兵攻打义阳后，又派遣萧衍和平北将军王广之领兵救援。
王广之领兵进到离义阳百里之外时，听说北魏军队人强马壮，于是畏缩不前，萧衍则请求充当先锋，和北魏军队交战。王广之于是派部分军队归萧衍指挥，进兵义阳。
萧衍带领军队连夜抄小路赶到了距离北魏军只有几里地的贤首山，然后命令士兵将旗帜插满了山上山下。
等到天一亮，义阳城中的齐军看到后，以为重兵已经赶到给他们解围来了，于是士气大增，马上集合军队出城攻击北魏军，同时顺风放火。
这边的萧衍也趁机夹攻北魏军，萧衍亲自上阵，摇旗擂鼓助威，齐军士气高昂，个个奋勇杀敌。
北魏军在齐军前后夹击下，溃不成军，只好退却，齐军最终取得了这场战役的胜利。萧衍也因战功而升任太子中庶子。
建武四年秋，北魏军再次南下，接连攻下了新野、南阳，前锋直逼雍州，萧鸾赶忙派萧衍、左军司马张稷、度支尚书崔慧景领兵增援雍州。
建武五年三月，萧衍和崔慧景领兵与北魏军作战，在雍州西北的邓城被北魏的几万铁骑兵包围。
萧衍知道城中粮草和枪械缺乏，就对崔慧景说我们远道征战，本来就很疲惫，需要休整，如今又遇强敌围困，如果军中知道粮草缺乏的实情，肯定会发生兵变。
为防万一，我们还是趁敌人立足未稳，鼓舞士气杀出重围为上策，崔慧景虽然心中忧虑胆怯，但表面上却假装镇静。
北方军队都喜欢游动作战，他们不会夜里攻城的，不久自然会退兵的，没想到魏军越来越多，没有退却的迹象。
原来还表现得很镇静的崔慧景这时露出了胆怯的原形，没有和萧衍商议，就私自带着自己的部曲逃走了，其他各部见统帅溜了，也纷纷逃散。
萧衍无法控制局面，只好边战边退。过一道沟时，军队自相践踏，再加上北魏军在后边射箭攻击，齐军死伤惨重。最后，萧衍退到了樊城，才得以站稳脚跟。
这次战败后，萧鸾未责怪萧衍，而是让他主持雍州的防务，出任雍州刺史，从此萧衍就有了一块固定的根据地，这为他势力的发展奠定了基础，成为他日后争夺齐政权的资本。
建武五年七月，在位只有五年的萧鸾病逝，由其子萧宝卷即位，萧宝卷为人暴虐，即位后擅杀诸多大臣，使得朝野惊恐，人心离散。
在萧宝卷冤杀萧衍的兄长、尚书令萧懿后，萧衍召集部下商议废掉萧宝卷。
众人非常赞同，萧衍于是大力招兵，准备和萧宝卷决战，很快招募到甲士千人，马上千匹，战船三千艘。
适逢行荆州府事的宗室萧颖胄拥立南康王萧宝融举兵，萧衍于是与其联合，共同征伐东昏侯。
之后，萧宝融在江陵即位，即齐和帝，最后萧衍领兵到达了建康城下，和守军激战，攻下了外城，将齐宫城团团围住。
在国难之际，齐内部仍有奸臣进谗言，说事到如此完全是文武大臣的过错，怂恿萧宝卷大开杀戒。
这使征虏将军王珍国异常愤恨，暗中派心腹给萧衍送去一个明镜，表示心迹，王珍国和其他大臣，带兵夜入皇宫，杀死在国难当头还在醉生梦死、歌舞不断的萧宝卷。
然后将他的头颅送出，献给萧衍。萧衍在攻占首都建康后，派兵四处征讨，各地的官员纷纷投降归顺。
这次萧衍拥戴萧宝融，消灭了东昏侯，立下了赫赫战功，他也因此升任大司马，掌管中外军国大事，还享有剑履上殿，入朝不趋，赞拜不名的殊荣。
萧衍虽然大权在握，也想废萧宝融自己做皇帝，但他并没有急于求成，而是静待时机，原来的好友沈约知道他的心事，于是委婉地向他提起此事，第一次时萧衍装糊涂，推辞过去了。
第二次提起时，萧衍犹豫片刻，说了句让我想想再说吧，后来就答应了。
沈约又告知了范云，两人都同意拥立萧衍做皇帝，萧衍知道后，很高兴。在他们谋划的过程中，萧衍竟然贪恋起原来宫中的两个美女来，把头等大事忘到了脑后。
范云知道后很着急，又找到萧衍，说明利害，这才使萧衍下决心灭掉齐，免得夜长梦多。
范云和沈约写信给萧宝融的中领军夏侯祥，要他逼迫萧宝融禅让帝位给萧衍，同时萧衍的弟弟、荆州刺史也让人传播民谣行中水，为天子，利用人们的迷信观念为萧衍称帝大造舆论。
等萧宝融的禅让诏书送到后，萧衍又假装谦让，于是范云带领众臣一百一十七人，再次上书称臣，请求萧衍早日登基称帝。
太史令也陈述天文符谶，证明他称帝合乎天意，萧衍这才装着勉强接受众人的请求，在中兴二年四月初八，正式在都城的南郊祭告天地，登坛接受百官跪拜朝贺，建立梁朝。
随后萧衍派人给萧宝融送去生金，逼其吞金自尽。萧宝融死后，萧衍说他暴病而死，谥为和帝，又按照皇帝的规格举行丧礼，将他葬在恭安陵。
萧衍称帝之后，初期的政绩是非常显着的。他吸取了齐灭亡的教训，自己很勤于政务，而且不分春夏秋冬，总是五更天起床，批改公文奏章，在冬天把手都冻裂了。
他为了广泛地纳谏，听取众人意见，最大限度地用好人才，下令在门前设立两个盒子，一个是谤木函，一个是肺石函。
如果功臣和有才之人，没有因功受到赏赐和提拔，或者良才没有被使用，都可以往肺石函里投书信。
如果是一般的百姓，想要给国家提什么批评或建议，可以往谤木函里投书。
萧衍的节俭也是出了名的，史书上说他一冠三年，一被二年，他不讲究吃穿，衣服可以是洗过好几次的，吃饭也是蔬菜和豆类，而且每天只吃一顿饭，太忙的时候，就喝点粥充饥。