此时的蜀汉军队已经不是水陆并进互相掩护的状态，陆逊派出一支部队开始试探性进攻。
这支部队就开始攻击蜀汉军队在密林中的营寨，蜀汉军队防守严密，营寨坚固，调度及时，试探性进攻很快就遭遇不利，倒是伤亡了不少吴军。
吴军一些将领一看这个局面，就吐槽说：“白白消耗兵力！”
听到这种话，陆逊也只能装作听不见，更不值得听见，现在最重要的就是想方设法破敌。在从撤回的败兵口中陆逊想到了破敌之法，这时的天气干燥闷热，蜀汉军队的营寨都是由木栅栏构成，周围多是树木和茅草，一旦起火，就会形成很大火势。陆逊考虑周全后，对众将说：“我已经知道破敌的办法了。”
发起总攻前，陆逊命令吴军每名士兵持一把茅草，乘夜突袭蜀汉军队营寨，开始顺风放火。火很快就烧了起来，火势十分猛烈，营寨中的蜀汉军队顿时混乱起来，呼喊战友的声音，提醒敌袭的声音，四处乱窜的脚步声，四处找水救火的叫嚷声混在一起。陆逊趁此机会指挥大军开始进攻，面对吴军的猛烈进攻，蜀汉军队在这样混乱的时候根本无法组织有效的反击，只能立即开始向西撤退。
陆逊可不只是要击退蜀汉军队，这次是要消灭敌军，除了以潘璋、徐盛、鲜于丹、诸葛瑾、骆统诸部实行主攻外，朱然部率军五千在突破蜀汉军队前锋后立刻穿插到敌军后方，韩当所部杀奔涿乡，两部配合切断敌军退路。这时率军守卫夷道的孙桓所部也出城反攻，蜀汉军队全线败退。潘璋所部攻势尤为猛烈，蜀汉都督冯习率领的中军精锐被潘璋部击溃，配合作战的沙摩柯部也被吴军击溃，冯习、沙摩柯都在此阵亡。夷道城外，张南部已经被吴军断绝归路，城中孙桓又与朱然、韩当部夹击本部，张南突围不成也在此阵亡。
吴军的进攻非常顺利，一战消灭蜀汉四十余营，水军成功的截断了长江南北的蜀汉军队联系，蜀汉将领杜路、刘宁等人走投无路，带领麾下卸甲归降吴军。这些都不是陆逊要关注的，毕竟刘备逃脱了，必须立刻追击。
这时的刘备没有时间去关注自己苦心经营的军队，一点点挖掘栽培的将领，一个个跟随自己出生入死征战疆场的士兵，现在他们的性命都葬送在这里，我还有哪脸回益州向他们的父母妻儿交代啊！但是我更不能死在这里，大错已经铸成，留得性命还可以东山再起！刘备在亲卫的护卫下仓皇向马鞍山撤退。
这座马鞍山在夷陵西北部，刘备到此的目的是整备军马，集中力量在此坚守。现在敌我双方的实力差距如此之大，为何还在此处死守呢？之前黄权就认为蜀汉军队进军是顺流而下，现在如果乘船的话就是逆流而上，长江之上还有强大的孙吴水军，那样受到追击，损失更大，仓皇逃跑到白帝城，益州的援军到位不了，那样陆逊继续追击益州这个本钱也容易保不住，现在必须守住马鞍山争取时间！
据守马鞍山的蜀汉军残部充分利用险峻山地与吴军抗衡，马鞍山的营垒还是比较坚固的，从闰六月猇亭之战决战开打，整整一个月的时间吴军也没有攻破此地，但是蜀汉方面兵力、士气、补给全都成了问题，陆逊调兵遣将在八月开始对马鞍山蜀汉军队发动总攻。
总攻之前陆逊在围困马鞍山守军的同时，征调大量民夫把战船牵引过来，先行消灭蜀汉水军，随后在孙吴强大水军掩护下对马鞍山实施强攻，蜀汉军队很快抵抗就全线崩溃。将领和亲卫们猩红着双眼力劝刘备撤退，再不撤退就要丧命于此了，刘备只能放弃一切连夜逃走。
吴军很快就攻了过来，断后的为别督傅肜，虽然身边的将士伤亡殆尽，但是依旧死斗为刘备逃跑争取时间。吴军呼唤傅肜投降，傅肜大骂：“吴狗！哪里有投降的大汉将军！”于是就奋力死战直至阵亡。从事祭酒程畿，在益州为官多年，刘备取得益州后感念刘备知遇之恩，这次跟随出征，刘备兵败后，程畿从长江乘船撤退，这时有人告诉程畿：“后面的追兵已经赶上，抛弃船只，就可以逃脱！”程畿说：“我在军中，未曾因为敌人就弃船而走，何况现在跟随天子而遇见危险呢！”不久，追兵赶上程畿所在的船只，程畿亲自持戟奋力与敌人战斗，甚至有敌船翻倒在江中。大量敌军赶到，一同攻击程畿，程畿力战身死。
阵亡的不仅仅是傅肜、程畿，只见马鞍山上尸横遍野，大江之上也满是尸骸，一时间江面之上密密麻麻，无比凄惨，蜀汉的舟船器械，大量军资全部葬送在此，最为重要的人力方面不仅损失了数万主力军队，还损失了数万征调而来的民夫，这对刘备阵营来说损失是非常大的。
这边刘备带着亲兵依然没有脱离危险，吴军在后面穷追不舍，亲兵把铠甲衣物等在道路上焚烧以此拖延时间，提前出发的孙桓所部甚至赶到了刘备的前面，截断了刘备逃回益州的道路，在逃到石门山时，现在的湖北巴东东北时，差一点就被孙桓部擒获。刘备立刻翻越险峻大山才得以幸免。逃离险地后，刘备悲愤的感叹：“我当初到京口的时候，孙桓还是个小孩子，现在竟然逼迫我到如此地步！”
狼狈不堪的刘备终于逃到了白帝城，现在的重庆市奉节东，其余的蜀汉将领除了吴班、辅匡、廖化逃了出来，唯独向宠所部还带着成建制的本部部队撤了回来。在武陵山区的马良，这期间不知是丧命于蛮夷还是吴军之手。身在江北的黄权，因为吴军已经控制了长江，黄权无法撤回益州，就带着麾下投降魏国，一起与黄权降魏的还有南郡太守史合、参军庞林。
面临陆逊大军的刘备依然不安，危险仍未解除。