秦王政十八年，在连续灭韩、赵、魏三国后，嬴政将目光投向了南方广袤的楚国。然而，与对外用兵相比，他首先着手处理内部的隐患——秦国内部盘根错节的楚系外戚势力。
此时的华阳太王太后已年迈体衰，对朝政影响力大不如前。嬴政不再需要过多顾忌。他授意李斯与廷尉府，秘密搜集楚系官员，尤其是那些与楚国宗室往来密切者的罪证。时机选择在一次朝会上，突然发难。
数名位居高位的楚系重臣被当场拿下，罪名包括“交通外国”、“诽谤朝政”、“贪墨军饷”等，证据确凿。嬴政毫不留情，为首的处死，家属籍没，其余罢官流放。此举雷厉风行，彻底铲除了朝中可能同情或暗通楚国的势力，确保了后续攻楚之战，后方无掣肘之虞。
内部肃清的同时，军事准备也已就绪。嬴政力排众议，拒绝了年轻将领李信“二十万即可灭楚”的轻敌之言，选择了老成持重的王翦，授其六十万大军，几乎是举国之兵。他对王翦只说了一句：“寡人倾国托付于将军，望勿负寡人。”
王翦率六十万秦军出武关，南下攻楚。他没有急于寻找楚军主力决战，而是采取稳扎稳打的策略。大军推进至平舆一带，遭遇楚将项燕率领的四十万楚军主力。
王翦下令停止前进，选择有利地形，构筑坚固营垒，深沟高垒，避而不战。无论楚军如何挑战辱骂，秦军始终坚守不出。
项燕求战不得，数十万大军被牢牢牵制在前线，每日消耗巨大。楚国国力本就不如秦国雄厚，时间一长，后勤补给渐渐吃力，士气也开始低落。
与此同时，王翦在营中严格训练士卒，休养生息，改善饮食，甚至与兵士同食，保持高昂士气。他如同最有耐心的猎人，等待着猎物疲惫的那一刻。
而在楚国后方，秦国的“间”与金钱再次发挥作用。他们散布流言，诋毁项燕拥兵自重，又贿赂楚国权臣，使其在楚王面前进谗言。楚王负刍本就多疑，对前线僵局日益不满，与项燕之间渐生嫌隙。
僵持近一年后，楚军士气涣散，粮草不济，项燕迫于后方压力，无奈开始缓缓撤军。
王翦等待的正是这个时机！他立刻下令全军出击。养精蓄锐已久的六十万秦军，如同出闸猛虎，迅猛追击撤退中的楚军。
在蕲地以南，秦军追上楚军主力。疲惫懈怠的楚军根本无法组织有效抵抗，一战即溃，兵败如山倒。主将项燕在乱军之中战死，楚国最后的军事支柱崩塌。
秦军乘胜追击，长驱直入，几乎未遇像样抵抗，直抵楚国都城寿春城下。楚王负刍闻讯出降。
然而，灭亡楚国并未结束。嬴政的目标是“完全剿灭楚国贵族”。他给王翦和前线下达了极其严厉的诏令：追索楚国王族及所有显赫贵族，务必根除，不得使一人漏网，其宗庙，夷为平地。
秦军在各地进行拉网式清剿。熊、屈、景、昭等楚国大姓贵族被系统性地搜捕。男子无论长幼，几乎尽数处决；女子没入官奴；数百年的祖陵被掘，宗庙祠宇被焚毁。过程残酷而彻底，血色染红了荆楚大地。
战后，嬴政在楚地设立 泗水郡、九江郡、长沙郡 等，将广袤的楚地纳入郡县制。同时，进行大规模的人口迁徙，将关中、赵地之民迁入楚地，进一步稀释和瓦解楚国的宗族基础。
三年时间，南方的巨兽楚国，连同其盘根错节的贵族势力，被连根拔起，彻底从地图上和现实中抹去。嬴政用最铁血的方式，确保了这片土地上，再难形成有组织的反抗力量。至此，天下大势，已定十之七八。