打赢了特拉西梅诺湖战役，汉尼拔继续让罗马人大吃一惊，汉尼拔并没有攻打罗马城，他绕过了罗马城，继续攻打罗马南方的同盟国。汉尼拔很清楚，现在罗马城已经成为哀兵，而且罗马城墙坚固，他没必要把时间耗在罗马城，他要彻底瓦解罗马同盟，最后才来解决罗马首都。
汉尼拔在意大利南部一路烧杀劫掠，等待罗马的大军出击，准备继续在运动战中消灭罗马人的有生力量。对于汉尼拔在南方肆意的破坏，罗马派出了执政官费边来应对汉尼拔。费边深知汉尼拔的厉害，他采取“牛皮糖战术”与汉尼拔周旋，就是一直在汉尼拔身后骚扰，但是就不跟你决战。费边的战略其实很正确，汉尼拔最怕的就是罗马人打持久战。但是费边也有他的难处，汉尼拔在不断地攻打罗马同盟的城市，而费边只是在旁边骚扰汉尼拔，完全不顾盟友的生死，任由汉尼拔在那嚣张，所以国内反对费边的声音也是一浪高过一浪，费边上任才半年时间，就被免职了。
费边被免职后，罗马国内激进派占了上风，两位新上任的执政官带领着8万7千人的大部队准备与现在拥有五万大军的汉尼拔一决高下，罗马方面8万人是步兵，7千人是骑兵，汉尼拔则拥有1万的骑兵。汉尼拔这次选择在平原地方进行决战，他来到了意大利粮仓坎尼附近，以逸待劳地等着罗马大军的到来。
双方在坎尼对峙了两个月，罗马人只损失了100人，而汉尼拔方面则损失了1700人，罗马人士气高涨，认为打败汉尼拔的机会就在眼前，但这其实是汉尼拔的诡计，他故意让新来的罗马人认为迦太基的战力不过如此而已。公元前216年8月2日，决战的时机到来。双方摆开阵型，汉尼拔将战力较弱的高卢轻步兵打头阵，罗马则同样派出轻步兵应战，高卢轻步兵显然不是罗马人的对手，罗马执政官瓦罗大喜马上派出重步兵追击，汉尼拔的高卢轻步兵则边打边退。汉尼拔的杀手锏同样的是两翼的努米底亚骑兵，数量占优的努米底亚骑兵先是击溃罗马人的右翼骑兵，看到胜利的战机已经来临，汉尼拔的高卢步兵向两翼散开，汉尼拔率领8千精锐重装步兵迎面顶上，而这个时候罗马左翼的骑兵也被顺利解决。努米比亚骑兵迅速包抄到罗马大军的后方。就这样，汉尼拔的重装步兵在前，高卢轻步兵在两翼，努米底亚骑兵在后，罗马人再度被合围。
坎尼会战，被包围的罗马人战死7万多人，仅少数人得以逃生，汉尼拔方面仅战死5千多人，汉尼拔一战封神。罗马人在首都听到战争完败的消息，全体市民没有吭声，不约而同地来到了城市门口，迎接侥幸逃生的瓦罗和溃败的士兵，这次罗马人并没有责怪他们哪怕是一句话，罗马人仿佛没有了任何情绪，城市一片寂静。
坎尼会战大胜后，汉尼拔继续向南推进攻打罗马同盟，先后占领了大量的城市，众多城市纷纷脱离罗马同盟。罗马此时可以说是祸不单行，公元前215年春天，西西里岛一直支持罗马的锡拉库萨国王希伦90岁高龄去世了，锡拉库萨发生叛乱，汉尼拔派人支持叛乱者，夺取了政权，锡拉库萨倒向了汉尼拔。而更让汉尼拔喜出望外的是位于希腊半岛的马其顿国王腓力五世与汉尼拔结成同盟，答应与汉尼拔今后一起攻打罗马首都。自此，包围罗马的战略同盟形成，东有马其顿，西有西班牙，北有高卢，南有锡拉库萨和汉尼拔，罗马陷入四面楚歌的境地。
面对如此困境，罗马看起来毫无胜算，但是罗马人并没有沉沦，他们选择了勇敢面对。东线方面，马其顿派去与汉尼拔的来往的使节被罗马人截获并俘虏，这使得马其顿整整一年时间没有采取任何军事行动。南线，罗马人派出了坎尼会战的全部幸存者前往西西里岛，他们坚信，这些幸存者会在锡拉库萨重新证明自己，而且罗马海军仍然掌控着地中海，迦太基本部要补给汉尼拔并不容易。对于北方高卢的威胁，罗马派出了在卡尼会战惨败的执政官瓦罗去当地征兵收拾残局，他们同样相信瓦罗会重新证明自己。至于西部防线，那是罗马最稳固的一条防线了，由老西庇阿领衔驻守。
对于汉尼拔本部，费边再次被起用并推举为执政官，“牛皮糖战术”再次上演。费边总结了罗马人与汉尼拔战争失败的原因，他得出了一个惊人的结论，那就是除了汉尼拔本人之外，迦太基人没有其他优秀将领了。也就是说只要不跟汉尼拔带领的军队正面作战，其他迦太基人领兵，罗马人完全不在下风。费边于是他把部队拆分了，一部分主力尾随汉尼拔，从不与汉尼拔发生正面战斗，你进我退，你退我进，而另外的军队则去攻打被汉尼拔占领的城市。
在费边无赖的战术之下，缺少补给的汉尼拔始终找不到机会与罗马人进行会战，而罗马人也逐步一一收回被汉尼拔曾经占领的城市，费边的称号也从“拖延者”变成了“意大利之盾”。汉尼拔逐渐被罗马人挤压到意大利最南边的“长筒靴”尖上。
东边的马其顿国由于国内种种原因，一直没能派兵支援汉尼拔，而西西里岛的锡拉库萨，罗马人重新占据优势，但是因为一个人的存在，使得攻城战十分难打，这个人就是阿基米德。阿基米德发明的守城投石机可以随意的转换角度，使得罗马人攻城的部队损失惨重，不过罗马人经过一年的苦战，在狩猎女神阿尔芯弥斯祭祀日当天，趁着锡拉库萨人忙于祭祀的时候攻下了锡拉库萨，可惜的是阿基米德在乱战中被杀死，这个时候时间已经来到了公元前211年。